Angiotensină II comprimat

După ce concentrații mari de Ang II se leagă de receptorul AT1, calea NF - κ B este activată de Gq PKC: activarea I κ B kinazei (IKK) → degradarea fosforilării I κ B → NF - κ B translocație nucleară → legarea de promotorii genei inflamatorii, inducând expresia unor factori ca TNF, IL-3} IL-1, MCP-1, ICAM-1, VCAM-1 și molecule de adeziune.
În același timp, Ang II activează calea MAPK (ERK1/2, JNK, p38MAPK): prin reacția în cascadă Gq Ras Raf, promovează translocarea nucleară c-Fos și c{-Jun, formează factorul de transcripție AP{-1 și amplifică sinergic expresia factorului inflamator - NF κ B.

Angiotensină II comprimatexpresia indusă a moleculelor de adeziune (ICAM-1, VCAM-1) promovează aderența monocitelor la endoteliul vascular, migrarea transendotelială și diferențierea în macrofage în țesuturile deteriorate.
Ang II activează direct macrofagele prin receptorii AT1: promovând polarizarea macrofagelor spre tipul M1 (fenotip pro-inflamator), eliberând TNF -, IL-6, ROS și metaloproteinazele matriceale (MMP), dăunând în continuare țesutului și activând fibroblastele.

Celulele endoteliale vasculare exprimă foarte mult receptorii AT1, iar activarea Ang II dăunează celulelor endoteliale prin calea ROS: reducerea producției de NO, creșterea permeabilității endoteliale, perturbarea funcției de barieră endotelială, ducând la scurgerea proteinelor plasmatice, infiltrarea celulelor inflamatorii și formarea unui micromediu pro-inflamator.
După leziuni endoteliale, expunerea peretelui vascular, activarea trombocitelor și activarea sistemului de coagulare amplifică și mai mult reacția inflamatorie și accelerează ateroscleroza și fibroza vasculară.

Concentrație mare (10 ⁻⁸~10 ⁻⁶ mol/L): afinitatea receptorului AT1 (KD=1-5 nM) este mult mai mare decât cea a receptorului AT2 (KD{=50-100 nM), care activează de preferință semnalele patologice AT1 și provoacă leziuni pro{-inflamatorii și fibrotice;
Concentrație scăzută (10 ⁻¹²~10 ⁻¹⁰ mol/L): legarea receptorului AT2 este dominantă, în timp ce promovează expresia ACE2, crește producția de Ang 1-7, activează semnalizarea reparației AT2/Mas și exercită efecte de reglare a reparației tisulare;
Pragul de concentrație: 10 ⁻¹¹ mol/L este concentrația critică pentru transformarea funcțională, peste care concentrația tinde să provoace leziuni patologice și sub care concentrația tinde să se repare și să se regleze.

Micromediul deteriorat poate regla dinamic raporturile de expresie ale receptorilor AT1, AT2 și Mas, determinând funcția Ang II
Stare patologică (leziune precoce/inflamație cronică): expresie ridicată a receptorului AT1, expresie scăzută a receptorului AT2/Mas, Ang II activează preferenţial AT1, conducând la afectarea fibrozei inflamatorii;
Starea de reparare (etapa tardivă a leziunii/etapa de regenerare): expresia receptorului AT2/Mas este semnificativ upregulată (de 5-10 ori), expresia receptorului AT1 este reglată în jos, Ang II activează preferenţial AT2/Mas, iniţiind semnale de reparare;
Mecanism de reglare: factorii inflamatori (TNF -, IL-6) reglează în sens pozitiv receptorii AT1 și inhibă receptorii AT2; Factorii de reparare (IL-10, VEGF, Ang 1-7) reglează receptorii AT2/Mas și inhibă receptorii AT1.

Rețeaua complexă de reglare formată prin deteriorarea micromediului local (factori inflamatori, factori de creștere, componente ECM, presiune parțială a oxigenului) determină expresia și părtinirea semnalului receptorilor Ang II.
Micromediu inflamator (TNF ridicat -, IL-1, oxigen scăzut): reglează pozitiv AT1, inhibă AT2/Mas, promovează activarea semnalului patologic și agravează leziunea;
Micromediu reparator (IL-10 ridicat, VEGF, Ang 1-7, normoxic): reglarea în sus a AT2/Mas, inhibarea AT1, promovarea activării semnalului de reparare și accelerarea regenerării tisulare;
Componenta ECM: Colagenul I (tip fibrotic) reglează receptorul AT1; Colagenul III și fibronectina (tip de reparație) reglează receptorii AT2, formând feedback pozitiv asupra expresiei receptorului ECM.

Receptorii Ang II, în special GPCR, prezintă prejudecăți ale semnalului: același receptor poate activa diferite căi de semnalizare în aval, în funcție de concentrația ligandului, conformația receptorului și micromediul.
Biasul receptorului AT1: Ang II de concentrație ridicată activează Gq/MAPK/NF - κ B (disturbire patologică); Concentrațiile scăzute de Ang II pot activa - arrestina (bias de protecție), pot inhiba inflamația și pot rezista apoptozei;
Biasul receptorului AT2: în micromediu de reparare, activarea receptorului AT2 Gi2/3-PTP/inhibarea hipopotamului (bias de reparare); În micromediu patologic, receptorii AT2 pot activa o cantitate mică de MAPK (prejudecată patologică slabă).