Peptide 5 Amino 1MQ și reprogramare epigenetică în celulele îmbătrânite

Rețelele de gene metabolice răspund la inhibarea NNMT

Studiile care utilizează analiza expresiei genelor arată că blocarea NNMT provoacă schimbări în multe căi metabolice în același timp. După tratament, producția de gene care codifică enzimele care ajută la oxidarea acizilor grași, respirația mitocondrială și metabolismul glucozei crește. Modificarea la un metabolism catabolic, care descompune nutrienții stocați pentru energie, este diferită de concentrarea anabolică care este comună în țesuturile vechi sau disfuncționale metabolic.

Această capacitate de a controla lucrurile este demonstrată de modul în care peptida afectează receptorii-activați de proliferatori de peroxizomi (PPAR). PPAR-urile sunt responsabile de controlul metabolismului lipidelor.

Ei fac acest lucru prin gestionarea activității multor gene care stochează și folosesc grăsimea. Cercetătorii au descoperit că blocarea NNMT poate crește nivelurile NAD+ și activitatea SIRT1, care poate modifica activitatea PPAR. Acest lucru poate activa genele care ajută la descompunerea grăsimilor, în timp ce scad genele care produc grăsime. Scăderea țesutului adipos și îmbunătățirea profilurilor lipidice observate în modelele experimentale se pot datora acestei reprogramari metabolice.

Tratamentul cu 5 amino peptide 1mq modifică, de asemenea, expresia genelor în mitocondrii. Pe măsură ce oamenii îmbătrânesc, activitatea lor mitocondrială scade de obicei. Acest lucru se datorează faptului că genele care codifică componentele lanțului respirator și proteinele de întreținere mitocondriale sunt exprimate mai puțin. Peptida pare să oprească această scădere prin creșterea NAD+ și pornirea sirtuinelor. Acest lucru crește genele care sunt importante pentru producția și activitatea mitocondriale. O capacitate mitocondrială mai bună înseamnă o producție mai mare de energie în celule și mai puțin stres oxidativ, ambele fiind bune pentru țesuturile care îmbătrânesc.

Căile de răspuns la inflamație și stres

Un semn al îmbătrânirii este inflamația cronică de grad scăzut-, care este cauzată parțial de modificările tiparelor de expresie genetică care favorizează semnalizarea care provoacă inflamație. Cercetătorii care s-au uitat la țesutul gras de la persoanele obeze-care îmbătrânesc metabolic mai repede-au descoperit că tratarea acestuia cu 5 amino peptide 1 mq scade nivelurile de citokine inflamatorii precum TNF- și IL-6. Acest efect anti-inflamator pare să fie cauzat de mai mult de un lucru, cum ar fi inhibarea dependentă de SIRT1 a NF-kB, care este un regulator cheie al expresiei genelor inflamatorii.

Când NNMT este blocată, genele de răspuns la stres schimbă și modul în care sunt exprimate. Celulele sunt stresate constant de lucruri precum deteriorarea oxigenului, plierea greșită a proteinelor și deteriorarea ADN-ului.

Cât de bine pot răspunde le afectează capacitatea de a supraviețui și de a-și face treaba. Peptida crește expresia genelor care produc enzime antioxidante, chaperone moleculare și proteine ​​de reparare a ADN-ului. Acest lucru face celulele mai puternice. Această rezistență mai mare la stres poate explica de ce celulele par să continue să funcționeze normal pe măsură ce îmbătrânesc.

Modul în care aceste modificări ale expresiei genelor lucrează împreună sugerează că peptida de 5 amino 1mq nu schimbă doar căi separate, ci mai degrabă începe un proces de reprogramare a celulelor care lucrează împreună. Când activitatea NAD⁺ și a sirtuinei cresc, factorii de transcripție devin activi. Acești factori de transcripție controlează apoi rețelele de gene care modifică metabolismul celular, scad tonusul inflamator și cresc toleranța la stres. Acest efect asupra întregului sistem este ceea ce face ca tratamentele metabolice să fie diferite de metodele farmaceutice care sunt concentrate mai strict.

Starea metabolică a unei celule are un efect mare asupra peisajului epigenetic. Metaboliții nu sunt doar combustibil, ci sunt și molecule de semnalizare și locuri în care se pot produce modificări epigenetice. Când5 amino 1mqpeptidămodifică metabolismul celular prin blocarea NNMT, de asemenea, modifică disponibilitatea metaboliților cheie care controlează procesele epigenetice. Acest lucru declanșează un lanț de schimbări care se afectează reciproc.

NAD+ se află în centrul acestei legături dintre metabolism și epigenetică. NAD+ face mai mult decât pur și simplu transporta electroni în timpul producerii de energie. De asemenea, acționează ca o sursă de sirtuine și alte enzime care mănâncă NAD+ și schimbă histonele pentru a controla expresia genelor. Pe măsură ce oamenii îmbătrânesc, nivelurile lor de NAD⁺ scad, ceea ce afectează aceste sisteme de control epigenetic și ajută la provocarea schimbărilor în expresia genelor care vin odată cu îmbătrânirea. Peptida de 5 amino 1mq ajută la menținerea bazei metabolice necesare pentru un control epigenetic adecvat prin blocarea NNMT și protejarea căii de salvare a NAD+.

O altă parte importantă a acestei schimbări metabolice este că bazinele SAM sunt păstrate în siguranță. Când activitatea NNMT este mare, nivelurile SAM scad, ceea ce limitează capacitatea celulei de a face reacții de metilare. Tiparele de metilare a ADN-ului se încurcă, ceea ce ar putea face ca genele să fie activate sau oprite în mod greșit. De asemenea, este important ca metilarea histonelor să poată avea loc, deoarece modificarea anumitor aminoacizi poate activa sau dezactiva genele. Tratamentul cu peptidă menține nivelurile SAM constante, ceea ce ajută procesele de metilare necesare pentru a menține tiparele epigenetice sub control.

Prin acetilarea histonelor, disponibilitatea acetil-CoA afectează și reglarea epigenetică. Această modificare ajută, de obicei, genele să funcționeze mai bine prin slăbirea structurii cromatinei, ceea ce face mai ușor accesul ADN-ului pentru mașinile de transcripție. Inhibarea NNMT provoacă modificări ale metabolismului care afectează producția și utilizarea acetil-CoA, care ar putea afecta modelele de acetilare. Peptida pare să ajusteze- echilibrul dintre acetilarea histonelor și deacetilarea prin creșterea activității sirtuinei, care elimină grupările acetil. Acest lucru îmbunătățește tiparele de expresie a genelor pentru sănătatea metabolică.

Aranjamentul cromatinei, care este ADN-ul ambalat în interiorul nucleului, este un factor cheie în a decide care gene pot fi eliberate. Pe măsură ce îmbătrânim și metabolismul nostru încetează să funcționeze corect, organizarea cromatinei se modifică în moduri care îngreunează accesul la gene care ne ajută să ne menținem metabolismul sănătos și pot lăsa să intre gene care provoacă inflamație și moartea celulelor. Peptida de 5 amino 1mq modifică structura cromatinei într-un număr de moduri care sunt toate legate între ele.

Modificările histonelor care sunt controlate de sirtuine sunt foarte importante pentru remodelarea cromatinei. SIRT1 scade gruparea acetil pe anumite reziduuri de lizină din histona H3. Acest lucru face ca structura cromatinei să fie mai densă în unele regiuni genomice și mai ușor de accesat în altele. Această remodelare selectivă ajută la stabilirea tiparelor de exprimare a genelor care sunt bune pentru sănătatea metabolică. Cercetătorii au descoperit că creșterea activității SIRT1, care se întâmplă atunci când NNMT este blocată, iar nivelurile de NAD+ cresc, modifică accesibilitatea cromatinei la locurile genelor metabolice. Acest lucru face ca mai multe gene active în arderea grăsimilor și în funcția mitocondrială.

Un cod de reglementare complicat este creat atunci când diferite modificări ale histonelor lucrează împreună. Metilarea lizinei 4 (H3K4me3) a histonei H3 (H3K4me3) arată de obicei regiuni în care genele sunt reglate activ, în timp ce metilarea lizinei 9 (H3K9me3) sau metilarea lizinei 27 (H3K27me3) arată de obicei regiuni în care genele nu sunt reglate. Anumiți cofactori metabolici sunt necesari de enzimele care adaugă sau elimină aceste semne. De exemplu, metiltransferazele au nevoie de SAM, iar demetilazele au nevoie de NAD+ sau -ketoglutarat. Peptida de 5 amino 1 mq modifică indirect mediul de modificare a histonelor și, ca urmare, structura cromatinei prin afectarea prezenței acestor metaboliți.

Indiciile metabolice afectează, de asemenea, complexele de remodelare a cromatinei, care sunt mașini de proteine ​​care mișcă nucleozomii. Unele dintre aceste complexe sunt controlate direct de sirtuine sau alte enzime care se bazează pe NAD+. Dacă NNMT este blocată, metabolismul celular se schimbă într-o stare mai bună.

Acest lucru poate determina aceste complexe de remodelare să schimbe modul în care funcționează, ceea ce poate ajuta la rearanjarea structurii cromatinei. Rezultatul este o reorganizare a genomului care face genele utile din punct de vedere biologic mai ușor de accesat, în timp ce, eventual, le dezactivează pe cele care provoacă eșec.

Modelele de îmbătrânire metabolică arată că cromatina devine mai puțin organizată în timp, ceea ce duce la mai mult „zgomot” în expresia genelor (genele care ar trebui să fie silențioase fiind activate atunci când nu ar trebui să fie) și genele care ar trebui să fie active fiind dezactivate atunci când nu ar trebui să fie. Tratamentele care îmbunătățesc sănătatea metabolică pot deseori anula parțial aceste schimbări, readucând modele de organizare a cromatinei care sunt mai mult ca în tinerețe. Chiar dacă este încă greu să ne uităm direct la structura cromatinei după tratamentul cu peptida 5 amino 1mq, modificările expresiei genelor și ale funcției metabolice sugerează că cromatina se schimbă într-un mod semnificativ.